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O diagnóstico diferencial da perda aguda de visão em crianças inclui a perda aguda da visão como consequência de doenças da retina ou do nervo óptico, e da cegueira cortical (também incapacidade visual neurológica). As perturbações da retina que se podem diagnosticar erradamente como neurite óptica incluem a neuroretinite de Leber, a neuropatia óptica hereditária de Leber e a distrofia macular de Stargardt. As alterações da retina que evolvem em neuroretinite e o pesudopapiledema da neuropatia óptica hereditária de Leber, são úteis para diferenciar estas perturbações da neurite óptica. Pode-se diagnosticar erradamente a distrofia macular de Stargardt (que é uma perturbação associada a uma variedade de mutações) no lugar de uma perda psicogénica de visão devida à aparência normal precoce da retina e à perda da visão num período de semanas. A determinação da diferença entre a neurite óptica e a neuropatia óptica isquémica anterior (NOIA) depende do aparecimento inicial do disco óptico (no caso da NOIA, quer seja uma hiperemia devida a reperfusão ou a uma inflamação e palidez, se teve lugar um enfarte total). Os autores descreveram casos de crianças com perda brusca da visão durante a diálise renal, cujos factores de risco por NOIA incluíam a hipotensão sistémica e a hipertensão ocular. As crianças com um tratamento rigoroso de hipertensão acelerada e as crianças com hemicrania e com perturbações protrombóticas também recaíram com NOIA. Portanto, deve-se suspeitar da NOIA quando tem lugar uma perda aguda de visão associada a certos factores de risco ocular e sistémico. Em crianças que são capazes de cooperar nos exames do campo visual, a alteração típica da NOIA é um defeito de altura, enquanto que a alteração típica na neurite óptica é o escotoma central. A associação da neurite óptica com a esclerose múltipla, doença de DeVic (também neuromielite óptica) e com a encefalomielite aguda que causa perda da mielina, requer consideração especial em relação ao tratamento e ao prognóstico. A perda aguda da visão devida a acidentes vasculares cerebrais corticais implica uma grande quantidade de diagnósticos diferenciais que incluíam doenças vasculares, metabólicas e infecciosas, para além de perturbações como os ataques convulsivos e a hemicrania que causam cegueiras transitórias.
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